Vieses, Fatores de Confusão e Interação

1. Introdução: A Busca por Relações Causais em Epidemiologia

O objetivo central da epidemiologia é identificar as causas das doenças para desenvolver estratégias eficazes de prevenção e controle. Em nossa prática, a observação de uma associação estatística entre uma exposição (como um hábito de vida ou um fator ambiental) e um desfecho (como uma doença) é frequentemente o ponto de partida para a investigação etiológica. Contudo, essa relação raramente é simples. A complexidade do processo saúde-doença em populações humanas exige que o pesquisador navegue por um terreno repleto de desafios metodológicos que podem obscurecer a verdadeira natureza de uma associação.

Nesta apostila, abordaremos três dos conceitos mais importantes e desafiadores da metodologia epidemiológica: o viés, o confundimento e a interação. Compreender esses fenômenos é fundamental, pois eles representam os principais desafios que podem distorcer, mascarar ou modificar a interpretação de uma associação observada entre uma exposição e uma doença. Um domínio claro desses conceitos é o que separa uma análise superficial de uma inferência causal robusta e confiável.

Para iniciar nossa jornada, vamos desvendar o primeiro desses desafios: o viés, um erro sistemático que, se não for prevenido, pode invalidar completamente as conclusões de um estudo.

2. Viés (Bias): O Erro Sistemático que Distorce a Verdade

Em qualquer investigação científica, estamos sujeitos a erros. O erro aleatório, ou acaso, pode ser minimizado aumentando-se o tamanho da amostra, pois ele reflete a variabilidade natural da amostragem. O viés, no entanto, é fundamentalmente diferente. Trata-se de um erro sistemático no delineamento ou na condução de um estudo que resulta em uma estimativa incorreta da associação entre uma exposição e um desfecho. É uma falha no processo de pesquisa que distorce os resultados em uma direção específica. De forma crítica, aumentar o tamanho da amostra não corrige o viés; ao contrário, apenas aumenta a precisão de uma estimativa errada. Os dois principais tipos de viés são o de seleção e o de aferição.

2.1. Viés de Seleção

O viés de seleção ocorre quando os indivíduos incluídos em um estudo não são representativos da população da qual se originaram os casos. Em outras palavras, a maneira como os participantes são selecionados introduz uma distorção na medida de associação.

Um exemplo clássico ocorre em estudos de caso-controle, onde a seleção inadequada do grupo controle é uma fonte comum de viés. O objetivo do grupo controle é estimar a prevalência da exposição na população que deu origem aos casos. Se os controles não representam adequadamente essa população, a comparação será falha. Por exemplo, em um estudo para investigar a associação entre atividade física e infarto do miocárdio, se os casos são selecionados de um hospital geral, mas os controles são recrutados de uma clínica de ortopedia (onde muitos pacientes podem ter limitações de mobilidade e, portanto, níveis mais baixos de atividade física), a prevalência de exposição (sedentarismo) no grupo controle será artificialmente alta. Isso levaria a uma subestimação da associação protetora da atividade física.

2.2. Viés de Aferição (Informação)

O viés de aferição, ou viés de informação, resulta de um erro sistemático na forma como os dados sobre a exposição ou o desfecho são obtidos. Essa imprecisão na medição pode levar a uma classificação incorreta dos participantes do estudo.

Viés de Memória (Recall Bias)

Este é um subtipo comum de viés de informação, particularmente problemático em estudos de caso-controle. Ocorre quando indivíduos com uma doença (casos) se lembram de exposições passadas de forma diferente de indivíduos saudáveis (controles). Um exemplo canônico é o estudo de malformações congênitas. Mães de crianças com malformações podem refletir mais intensamente sobre suas gestações em busca de uma possível causa, relatando com mais detalhes e precisão exposições a medicamentos ou infecções do que mães de crianças saudáveis. Essa memória diferencial pode criar uma associação espúria.

Erro de Classificação (Misclassification)

Ocorre quando um participante é colocado na categoria errada de exposição ou doença.

• Não diferencial: O erro de classificação é semelhante entre os grupos (casos e controles, ou expostos e não expostos). Geralmente, este tipo de erro tende a atenuar a medida de associação, movendo-a em direção ao valor nulo (risco relativo ou odds ratio de 1,0). Ele “enfraquece” a associação verdadeira.
• Diferencial: O erro ocorre de forma diferente entre os grupos. O viés de memória é um exemplo de erro de classificação diferencial. O impacto deste erro é imprevisível; ele pode superestimar, subestimar ou até mesmo inverter a direção da associação.

Em última análise, o viés ameaça a validade interna de um estudo — a capacidade de medir corretamente o que se propõe a medir. Se um estudo está viciado, suas conclusões sobre a relação exposição-desfecho são questionáveis, independentemente do tamanho da amostra ou da sofisticação da análise estatística.

Após garantir que nosso estudo foi desenhado para minimizar esses erros sistemáticos, ainda enfrentamos outro desafio: a presença de fatores externos que podem se misturar à associação de interesse, o que nos leva ao conceito de confundimento.

3. Confundimento (Confounding): A Mistura de Efeitos

Diferente do viés, que é um erro introduzido pelo pesquisador, o confundimento é uma distorção que ocorre naturalmente, refletindo a complexa rede de inter-relações entre os fatores que determinam a ocorrência de doenças. Ele é a distorção da associação entre uma exposição e um desfecho, causada pela presença de uma terceira variável, conhecida como fator de confusão. Trata-se de uma “mistura de efeitos”, na qual o efeito da exposição é misturado com o efeito de outro fator.

3.1. Os Critérios de um Fator de Confusão

Para que uma variável seja considerada um fator de confusão em um determinado estudo, ela deve atender a três critérios fundamentais:

1. Associado à Exposição: O fator de confusão deve estar associado à exposição na população em estudo. Isso significa que a prevalência do fator de confusão é diferente entre os grupos exposto e não exposto.
2. Fator de Risco para o Desfecho: O fator de confusão deve ser um fator de risco independente para a doença, mesmo na ausência da exposição.
3. Não está no Caminho Causal: O fator de confusão não pode ser um passo intermediário na via causal entre a exposição e o desfecho. Por exemplo, na relação entre obesidade e doença cardiovascular, o aumento do colesterol não é um confundidor, mas sim um mediador, pois é parte do mecanismo biológico pelo qual a obesidade leva à doença.

3.2. Exemplos Clássicos de Confundimento

• Consumo de Café e Doença Coronariana: Um exemplo clássico é a associação observada entre o consumo de café e o risco de doença coronariana (DC). Estudos iniciais encontraram uma forte associação. No entanto, sabe-se que muitos consumidores de café também são fumantes. O tabagismo atende aos três critérios de um confundidor aqui: está associado à exposição (beber café), é um fator de risco independente para DC e não está na via causal entre o café e a doença. Ao se ajustar pelo tabagismo, a associação entre café e DC foi substancialmente reduzida ou eliminada, indicando que o tabagismo era o verdadeiro confundidor.
• Idade e Condição Socioeconômica: A idade é um dos confundidores mais comuns em epidemiologia, pois está associada a inúmeras exposições e é um forte preditor para a maioria das doenças crônicas. Da mesma forma, a condição socioeconômica influencia hábitos de vida, exposições ambientais e acesso a cuidados de saúde, tornando-se um confundidor frequente.

3.3. Estratégias para Controlar o Confundimento

Felizmente, ao contrário do viés, o confundimento pode ser controlado tanto na fase de delineamento do estudo quanto na fase de análise dos dados.

Na Fase de Delineamento do Estudo

• Randomização: Em ensaios clínicos randomizados, a alocação aleatória dos participantes para os grupos de intervenção e controle é a estratégia mais robusta. Se o tamanho da amostra for suficientemente grande, a randomização tende a distribuir os fatores de confusão (tanto os conhecidos quanto os desconhecidos) de forma equilibrada entre os grupos, eliminando seu efeito.
• Restrição: Consiste em limitar a participação no estudo a indivíduos com características específicas. Por exemplo, para controlar o confundimento pelo tabagismo, o estudo pode ser restrito a incluir apenas não fumantes. A desvantagem é que isso limita a generalização dos resultados.
• Pareamento (Matching): Em estudos de caso-controle, o pareamento envolve a seleção de controles que sejam semelhantes aos casos em relação a um ou mais fatores de confusão potenciais (p. ex., idade, sexo). Isso garante que os grupos de casos e controles tenham distribuições semelhantes dessas variáveis.

Na Fase de Análise dos Dados

• Estratificação: A análise é realizada separadamente em subgrupos (estratos) definidos pelo fator de confusão. Por exemplo, a associação entre álcool e câncer de boca pode ser analisada separadamente para fumantes e não fumantes. Se a medida de associação (p. ex., odds ratio) for semelhante em ambos os estratos, mas diferente da medida bruta (não ajustada), há evidência de confundimento. A medida de associação ajustada pode então ser calculada como uma média ponderada das medidas dos estratos.
• Análise Multivariada: Modelos de regressão, como a regressão logística ou de Cox, permitem estimar a associação entre a exposição e o desfecho enquanto ajustam simultaneamente para múltiplos fatores de confusão. Essa é a abordagem mais comum na prática moderna.

Após controlarmos os vieses e o confundimento, podemos obter uma estimativa mais acurada da associação. Mas o que fazer se o efeito da exposição for genuinamente diferente em subgrupos distintos da população? Isso nos leva ao conceito de interação.

4. Interação (Interaction): Quando o Efeito se Modifica

Enquanto o confundimento é uma distorção que precisa ser eliminada, a interação é um achado real que precisa ser descrito. Também conhecida como modificação de efeito, a interação descreve uma situação em que a magnitude ou a direção da associação entre uma exposição e um desfecho varia de acordo com os níveis de uma terceira variável. Trata-se de um fenômeno biológico real que tem implicações importantes para a saúde pública e a prática clínica.

4.1. Identificando a Interação com Análise Estratificada

A estratificação, a mesma técnica usada para avaliar o confundimento, é a principal ferramenta para detectar a interação. Se as medidas de associação forem marcadamente diferentes entre os estratos da terceira variável, isso é evidência de modificação de efeito.

Vejamos o exemplo da associação entre a exposição à névoa ácida e o desenvolvimento de lesões de mucosa oral em trabalhadores, estratificada pela presença ou ausência de selamento labial.

Neste exemplo, a análise estratificada revela que não há associação significativa entre a névoa ácida e as lesões orais entre os trabalhadores que possuem selamento labial (RP = 1,15). No entanto, entre aqueles sem selamento labial, a exposição à névoa ácida está fortemente associada a um risco três vezes maior de lesões (RP = 3,06). A medida de efeito é claramente modificada pela variável “selamento labial”.

Quando o efeito combinado de duas exposições é maior do que a soma de seus efeitos individuais, chamamos isso de sinergismo (interação positiva). Quando o efeito combinado é menor, chamamos de antagonismo (interação negativa).

4.2. Confundimento vs. Interação: Uma Distinção Crítica

É fundamental não confundir esses dois conceitos. A tabela a seguir resume as principais diferenças:

A análise desses três fenômenos não é aleatória; ela segue uma lógica que nos guia para uma interpretação mais correta e útil dos dados epidemiológicos.

5. Conclusão: Uma Abordagem Hierárquica para a Análise

A interpretação válida dos achados de um estudo epidemiológico exige uma avaliação cuidadosa e sistemática do papel do viés, do confundimento e da interação. Esses não são meros detalhes técnicos, but sim conceitos fundamentais que determinam se as nossas conclusões refletem a realidade biológica ou se são artefatos do nosso método de estudo. Um pesquisador deve, portanto, seguir uma abordagem hierárquica ao analisar e interpretar seus dados.

Propomos a seguinte hierarquia de análise para o pesquisador:

1. Avaliar e Minimizar o Viés: A prioridade máxima é garantir a validade interna do estudo. Isso começa na fase de delineamento, com a escolha cuidadosa da população de estudo, dos métodos de amostragem e dos instrumentos de medição para prevenir erros sistemáticos antes que eles ocorram.
2. Identificar e Controlar o Confundimento: Uma vez que a validade do estudo esteja razoavelmente assegurada, o próximo passo é buscar uma estimativa não distorcida da associação. Isso é feito utilizando estratégias de desenho (randomização, restrição, pareamento) e de análise (estratificação, análise multivariada) para remover a influência dos fatores de confusão.
3. Investigar e Descrever a Interação: Somente após obter uma estimativa ajustada e livre de confundimento, o pesquisador deve investigar se este efeito é consistente em todos os subgrupos da população. Se a análise estratificada revelar heterogeneidade nas medidas de associação, a interação deve ser descrita em detalhes, pois ela representa um achado científico importante.

Ao seguir essa abordagem lógica — primeiro garantindo a validade, depois buscando uma estimativa pura e, finalmente, explorando sua homogeneidade —, aumentamos a robustez das nossas inferências causais. Esse rigor metodológico não apenas fortalece a ciência epidemiológica, mas também assegura que suas descobertas se traduzam em intervenções de saúde pública mais eficazes e relevantes para as populações que servimos.

6. Referências

1. Gordis L. Epidemiologia. 5ª ed. Rio de Janeiro: Thieme Revinter; 2017.
2. Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
3. Szklo M, Javier-Nieto F. Epidemiology: Beyond the basics. 2nd ed. Sudbury, MA: Jones & Bartlett; 2007.
4. Werneck GL, Faerstein E. Epidemiologia & Saúde: Fundamentos, Métodos e Aplicações. Rio de Janeiro: MedBook; 2011.